El nombre del barrio proviene del apellido del intendente Municipal Dr. Antonio Crespo. A raíz de la fundación de la Fabrica Nacional de Calzado, el 3 de junio de 1888, la industria marroquinera tomó gran impulso.
Don Salvador Benedit, el padre del Gerente General de la fábrica, facilitó materiales para la construcción de las primeras viviendas para los obreros. Dichas viviendas tomaron el nombre de conventillos, en los cuales vivían inmigrantes de diversos orígenes. El aumento de la población originó un constante crecimiento comercial que llevó al barrio a un nivel de actividad similar al del centro de la ciudad, llegando a su esplendor en la década de 1940.
Entre las grandes figuras del barrio de Villa Crespo se encuentran el pianista de tango Osvaldo Pugliese, el dramaturgo Leopoldo Marechal y el escritor Juan Gelman.